Funny current

L´attività ritmica cardiaca è generata dalle cellule pacemaker, che nei mammiferi sono localizzate nel nodo senoatriale. Il potenziale d´azione delle cellule del nodo senoatriale presenta una particolare fase chiamata depolarizzazione diastolica (o pacemaker), che alla fine di un potenziale d´azione guida il potenziale di membrana fino alla soglia per la generazione di un nuovo potenziale d´azione, e quindi determina l´attività ritmica cardiaca. Qual è il meccanismo che controlla la depolarizzazione pacemaker?

Nel 1979, Brown, DiFrancesco e Noble, hanno descritto, nelle cellule pacemaker cardiache, la corrente "funny" (If), chiamata così a causa delle sue proprietà inusuali. Dal momento che questa corrente è entrante, e si attiva lentamente in iperpolarizzazione a voltaggi compresi nel range diastolico, gli autori hanno ipotizzato che potesse essere coinvolta nella generazione dell´attività spontanea; la corrente è inoltre aumentata dall´adrenalina, suggerendo un suo coinvolgimento nel meccanismo di accelerazione dell´attività pacemaker, e quindi del ritmo cardiaco, indotto dalle catecolamine. Questa corrente è stata descritta precedentemente anche in un´altra preparazione cardiaca che presenta attività spontanea, le fibre di Purkinje, ma è stata definita come pure corrente di potassio, uscente a voltaggi diastolici (corrente IK2, Noble & Tsien, 1968). La corrente IK2 delle fibre del Purkinje è simile alla If nodale, per molti aspetti, e l´apparente natura ionica differente rimane un argomento dibattuto fino al 1981, quando venne proposta una reintepretazione della corrente IK2 (DiFrancesco 1981 a,b), dimostrando che le due correnti erano infatti identiche, e che la corrente IK2 è stata erroneamente interpretata per più di 10 anni come una pura corrente di potassio. Ciò ha dimostrato l´identità delle componenti pacemaker nelle diverse cellule cardiache. In seguito a questa prima descrizione, l´If è stata ampiamente caratterizzata nelle cellule cardiache (DiFrancesco, 1993). L´If è una corrente mista di Na+ e K+, che si attiva in iperpolarizzazione da una soglia di circa -40/-50mV. Alla fine di un potenziale d´azione, quando la membrana ripolarizza al di sotto di questa soglia, l´If viene attivata e fornisce corrente entrante, che è responsabile della generazione della fase di depolarizzazione diastolica. La corrente If è inoltre modulata dal cAMP intracellulare, mediante un´azione diretta sui canali-f e non mediata da fosforilazioni (DiFrancesco & Tortora, 1991). L´aumento di cAMP, sposta la curva di attivazione della If verso potenziali più positivi e quindi fornisce una maggior corrente entrante per la depolarizzazione pacemaker. Quest´azione è alla base della modulazione del ritmo cardiaco da parte del sistema nervoso autonomo. Nelle cellule cardiache, la sintesi di cAMP è stimolata e inibita dai ß-agonisti e da agonisti muscarinici, rispettivamente; quindi, la stimolazione simpatica accelera e quella vagale rallenta il ritmo cardiaco, rispettivamente aumentando e diminuendo la corrente If ai potenziali diastolici mediante variazioni dei livelli di cAMP. Un´attività vagale moderata, come quella associata al tono vagale basale, controlla il ritmo cardiaco modulando la If e non, come si pensava precedentemente, attraverso l´apertura dei canali di potassio attivati dall´acetilcolina (DiFrancesco, Ducouret & Robinson, 1989). La corrente If ha una conduttanza di singolo canale abbastanza bassa (circa 1pS, DiFrancesco, 1986). Il legame delle molecole di cAMP ai canali f induce un cambio conformazionale della proteina, associato ad un aumento della probabilità di apertura del canale in iperpolarizzazione (DiFrancesco & Mangoni, 1994). Questo meccanismo può essere interpretato in termini di attivazione allosterica del canale indotta da cAMP, secondo cui il cAMP si lega preferenzialmente, e quindi stabilizza, la configurazione "aperta" del canale (DiFrancesco, 1999). Correnti simili a If sono state descritte in varie preparazioni neuronali (corrente Ih, Pape, 1996). Generalmente, il ruolo della corrente Ih nei neuroni è basato sulla sua abilità di generare una depolarizzazione, in seguito sia a iperpolarizzazione della membrana, sia a modificazione dei livelli di cAMP intracellulari mediata da attivazione recettoriale. Quindi, la Ih può contribuire al controllo del potenziale di riposo, e alla modulazione dell´eccitabilità e alla frequenza di scarica. Nei neuroni sensoriali, la corrente Ih è coinvolta nella percezione degli stimoli esterni o nella modulazione della trasduzione degli stimoli sensoriali in segnali elettrici. La corrente Ih è anche espressa in alcune terminazioni pre-sinaptiche, dove è coinvolta in fenomeni di plasticità (Beaumont & Zucker, 2000; Mellor et al. 2002). L´importanza dei canali-f nella generazione e controllo del ritmo cardiaco, ipotizza un loro possibile uso come target farmacologico. Sono state sviluppate numerose molecole che rallentano il ritmo cardiaco, capaci di indurre bradicardia senza effetti collaterali inotropici, come UL-FS, ZD 7288 e l´ivabradina. Le sostanze in grado di rallentare il ritmo in modo specifico, hanno un potenziale uso terapeutico in tutti quei casi in cui è utile rallentare il ritmo cardiaco senza alterare le altre funzioni vascolari. Sono stati ottenuti sostanziali progressi nella conoscenza delle proprietà molecolari dei canali pacemaker con il clonaggio, alla fine degli anni ´90, della famiglia dei canali HCN (Hyperpolarization-activated, Cyclic-Nucleotide-gated). I canali HCN sono caratterizzati da una struttura simile a quella dei canali di potassio voltaggio-dipendenti (Kv) e ai canali modulati dai nucleotidi ciclici (CNG). Le proprietà dei canali HCN espressi in sistemi eterologhi mostrano che questi canali sono i determinanti molecolari dei canli pacemaker nativi nel cuore e nel sistema nervoso.

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